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大流行突出了外泌体和相关细胞疗法的机遇、挑战
2021年08月11日    阅读量:1197    新闻来源:中国风格网 stylechina.com  |  投稿

新的治疗方式总是面临艰难的挑战,但 COVID-19 的紧迫性可能为两个相关的治疗方式打开了大门:细胞疗法和外泌体。

这场大流行病一直是生物技术行业的全员参与,通过富有同情心的用例和紧急使用监管授权,新方法可以迅速到达患者手中。

Terumo Blood and Cell Technologies 的科学事务主管 Dalip Sethi 说:“当我们看到这一波即将到来时,每个人都开始将所有的武器都用于治疗。”

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这包括抗体等成熟领域,mRNA疫苗等新技术同样证明了它们的重要性。

机会也出现在细胞疗法等年轻领域,特别是间充质干细胞 (MSC)、在许多人体组织中发现的多能细胞——以及它们产生的细胞外囊泡 (EV)。两者都没有被批准作为任何适应症的疗法,但学术界和公司认为,它们可能对发生严重肺部炎症的 COVID-19 严重病例有用。

“我们知道,鉴于 MSC 的特性,它们可以抑制免疫系统。它们与外泌体一起是第一道防线,”Sethi 说。

细胞疗法很热门。随着 Juno Therapeutics 和 Celgene 的 Breyanzi 的批准,现在有五种已上市的 CAR-T 疗法。监管支持和激动人心的技术激励了投资者,他们至少支持了今年上市的九家细胞治疗公司,最近一次是在 7 月份与 Celularity 的 SPAC 合并。

尽管如此,瓶颈依然存在。工程自体产品——第一个获得广泛监管批准的产品——受到成本高、制造速度缓慢和产能有限的阻碍。

“有一个大趋势转向同种异体,”Sethi 说,尽管现成的版本还有几年的时间。未经修饰的细胞产品,如脐带血干细胞,其制造步骤比工程化产品少,但在利基造血疾病之外基本上未获批准。

业内一些人将希望寄托在所有真核细胞自然产生的外泌体上,作为细胞间通讯的一种方法。EV 具有将遗传信息传递到其他细胞的天然能力,可以靶向特定组织,不会引起免疫反应,并且在某些情况下具有先天的再生或治疗作用。

事实上,对于 MSCs,像外泌体这样的 EVs 被认为 是治疗特性的主要介质。学术界还表明,工程嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞释放携带肿瘤靶向 CAR 的 EV 并抑制肿瘤生长,同时规避了 CAR-T 本身的免疫抑制和毒性问题。其他研究表明,源自自然杀伤 (NK) 细胞和树突状细胞的EV至少具有其母细胞的某些治疗能力。

公司已经注意到 EV 的可能性,特别是当 EV 可以被设计为向其他细胞提供治疗货物时。例如,领先的工程外泌体公司 Codiak BioSciences 在去年的五个月内启动了 IPO、与核酸治疗公司 Sarepta Therapeutics 的研发交易以及前两项临床试验。

一些生物技术公司在这两个领域都有涉足,例如细胞和外泌体公司 Capricor Therapeutics。该公司已将制造技术转移给合同开发和制造组织 Lonza,因为它计划对该公司的主要现成 CAP-1002 心脏球衍生细胞进行关键的 III 期试验,用于 Duchenne 肌营养不良症患者。

尽管如此,在 CAP-1002 之外,Capricor 披露的未来管道完全在外泌体中,无论它们是直接来自其 CDC 或成纤维细胞,还是作为工程载体来传递 RNA。

Capricor 总裁兼首席执行官 Linda Marbán 表示:“电池制造成本高、质量高、生产成本高。“我们的概念是,它们非常适合治疗罕见疾病,在某个地方确实值得投入这笔费用。但如果你真的想开发一种产品,提供再生药物的好处,如细胞疗法,并降低成本,最好的方法是建立外泌体。”

由于 EV 来源于细胞,迄今为止细胞疗法制造的进展也是 EV 制造的基础。EV 的数量将比它们源自的细胞数量大几个数量级,但来自单个细胞的 EV 在大小、内容和功能方面可能会有很大差异。尽管对外泌体的兴趣很高,但分离和纯化的挑战仍然存在。Terumo 全球战略医疗事务高级经理 Jim Beltzer 表示,公司有动力远离细胞。“我认为我们落后的地方在于我们如何确保我们所拥有的正是我们感兴趣的,”他补充道。

Terumo 的 Quantum 平台扩展了细胞群以及病毒载体和外泌体。Beltzer 指出,在Codiak 联合创始人 Raghu Kalluri 领导的 2018 年研究中,使用 Quantum 的细胞扩增方案需要 9 天,而从条件培养基中收集外泌体又需要 12 天。

“好像在细胞疗法中我们已经为 T 细胞制定了这些长期的扩增方案似乎还不够糟糕,”Beltzer 说。

Codiak 此后开发了一种可以加快加工步骤的连续制造方法,其他外泌体公司也在开发类似的新方法。Beltzer 表示,自动化是加快细胞疗法和 EV 制造时间的关键,但行业需要的是标准化的 GMP 流程。

“这对外泌体来说真的很重要,”Beltzer 说,“过程就是产品。”

COVID-19 试验场

去年年底,当诺华宣布从再生医学公司 Mesoblast 获得 Remestemcel-L 的许可时,MSC 引起了很多兴奋。随后,骨髓来源的 MSC 疗法进入了针对严重 COVID-19 相关急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者的 III 期测试。热情几乎立即消散,因为一个月后发布的试验数据显示,Remestemcel-L 无法达到其将死亡率降低 43% 的主要终点——这是大流行早期设定的高标准,当时治疗选择更加有限,当总体死亡率更高。

公司和学术界至少已经在人体中测试了两种细胞疗法来治疗 COVID-19,主要用于治疗 ARDS,这是一种也可能由其他感染或肺损伤引起的高炎症性疾病。Capricor 是其中之一,在去年有5 名患者根据同情使用协议接受细胞后出现令人鼓舞的迹象 后,其 CAP-1002 的 II 期试验招募了患者。

印度尼西亚大学医学教授 Ismail Hadisoebroto Dilogo 表示,MSCs 是探索大流行何时发生的合乎逻辑的途径,因为它们具有抗炎和免疫调节特性。

“MSC 重启免疫系统,”Dilogo 说。

Dilogo和他的团队发布结果在六月的干细胞转化医学在40例关键COVID-19从脐带间充质干的I期研究。“令人惊讶的是,我们看到 MSC 组患者的生存率提高了 2.5 倍。”

EV 是一种比细胞疗法更年轻的方式,参与者较少,但至少有 3 家公司为 COVID-19 患者启动了 MSC 衍生产品的临床试验。在 5 月到期的人体细胞产品监管宽限期内,部分产品无需美国食品和药物管理局批准即可上市。此后,总部位于德克萨斯州的 Direct Biologics 宣布获得 FDA 批准,开始对其骨髓 MSC 衍生外泌体 ExoFlo 进行三项 I/II 期试验。该公司预计今年将分别在轻度至中度 COVID-19、急性 COVID-19/慢性 COVID-19 后综合征和 ARDS 患者中推出这三种药物。Organicell 再生医学同样宣布即将针对长期 COVD-19 症状的患者进行试验 加试验为  膝骨关节炎和慢性阻塞性肺病,其Zofin围产期流体衍生的电动汽车。

Sethi 说,随着研究人员通过大流行对 COVID-19 有了更多的了解,专注于阻断传播的疫苗和治疗策略变得更加可靠。“细胞疗法和外泌体肯定有帮助,但它们不能作为一线甚至二线治疗。”

更成熟的细胞治疗公司对 EV 的兴趣将是该领域正在考虑转变的明确信号,但没有一家获得批准的细胞疗法公司公开披露外泌体或 EV 的计划。尽管如此,像 Codiak 这样的工程外泌体公司的临床进展,再加上来自未经修饰的 EV 公司的新 IND,清楚地表明 EV 才刚刚起步。“将有动力摆脱使用全细胞并使用活性成分,”Beltzer 说。“我认为它正在发生在人们的脑海中。”


标签:今日头条技术发展医学研究
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